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2024-08-14 来源：悦跑圈资讯
·经皮去肾神经术（RDN），作为近几年来高血压领域的热点，是一种通过血管介入“去除”（消融）肾交感神经，调节肾和中枢神经之间过度激活的交感神经信号，从而降低肾和全身交感神经活性达到控制高血压目的的微创治疗方法。
高血压是最常见的慢性疾病之一，目前中国有近 3 亿人罹患高血压。【1】由于大多数患者往往没有任何不适，所以高血压又被称为“无声的杀手”。随着血管壁长期承受高出正常水平的压力，日积月累会导致血管壁破坏，心、脑、肾等重要脏器受到损害。
通常情况下，改善生活方式、坚持服用药物能够使80%以上的高血压得到有效控制。然而临床上有10％～20％的患者常规治疗无法控制血压，属于难治性高血压（resistant hypertension，RH）【2、3】。
每年的5月17日是“世界高血压日”，今天给大家介绍一项针对难治性高血压的新技术——经皮去肾神经术（renal denervation，RDN）。
什么是难治性高血压？
所谓难治性高血压，顾名思义就是通过常规的药物治疗仍然无法有效控制血压。医学上定义为在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的 3 种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗 4 周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要 4 种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压【4】。研究发现，难治性高血压患者心脑血管事件相对风险较正常人群几乎升高 2 倍，且预后较差【5】。
有研究显示，交感神经活性增强及持续存在是难治性高血压重要的发病机制之一【6】。由于肾脏和中枢神经系统之间存在串联，肾脏交感神经科激活中枢交感神经，进而可引起血管收缩、心率增快和心肌收缩力增强【7】。
由于交感神经在难治性高血压发病机制中的重要作用，早在20世纪40年代就有专家尝试通过切除胸椎及大部分腰椎交感神经节的方法治疗高血压。这为此后的针对肾交感神经的方法治疗难治性高血压提供了基础。
脑-肾交感神经通路。图片来源：Stabile E,al.Minerva Cardiol Angiol. 2024 Mar 27.
难治性高血压的新兴治疗手段——经皮去肾神经术（RDN）
RDN，作为近几年来高血压领域的热点，是一种通过血管介入“去除”（消融）肾交感神经，调节肾和中枢神经之间过度激活的交感神经信号，从而降低肾和全身交感神经活性达到控制高血压目的的微创治疗方法。
RDN经过多年的探索，已经开发出多种消融方式。目前，根据消融能量源的不同主要分为射频消融、超声消融、化学（无水酒精）消融以及冷冻消融等，其中，射频消融是RDN疗法中应用最多的方式。
如今，在越来越多的临床研究证实下，RDN已经被多个国家和地区推荐作为除药物以外，治疗难治性高血压或血压控制不良等疾病的一种新方法。
中国有3项 RDN 临床研究结果在欧洲心血管介入医学大会（EuroPCR2023）和中国介入心脏病学大会（CIT2023）相继公布，它们分别是SMART研究、Netrod ®-HTN 研究和 Iberis-HTN 研究，为 RDN 证据链提供了中国数据。
其中，SMART研究【12】是中国第一个前瞻性、多中心、随机、盲法、假手术对照的RDN研究，也是世界上首个在RDN治疗高血压领域中运用肾神经标测与选择性靶向消融肾交感神经技术的研究。研究应用了中国自主研发的消融系统，历经7年，凝聚了中国智慧，具有里程碑意义。
该研究共入选15个中心的220例服用2个以上降压药物的高血压患者（28天标准药物治疗后，诊室收缩压≥150 mmHg且≤180 mmHg），以1:1随机分别接受RDN和假手术治疗。试验采用双临床终点设计，主要终点包括术后6个月诊室收缩压达标率（＜140 mmHg）和服用抗高血压药物的变化（药物负荷指数）。
研究结果显示：6个月时，RDN组相较假手术组在针对诊室收缩压＜140 mmHg患者的控制率上更具优势（95.41% vs. 92.73%，P＝0.429）；而药物负荷指数，RDN组较对照组更低（4.37 vs. 7.61，P＝0.010），比对照组降低了3.25的指数，优于假手术组，表明RDN组患者控制诊室收缩压＜140 mmHg所需要的药物显著减少。
SMART研究主要终点。图片来源：Wang J. Pivotal trial of target renal denervation to treat hypertension：SMART study. Presented at：EuroPCR 2023. May 17，2023. Paris，France.
术后6个月，诊室收缩压下降了25.2 mmHg，诊室舒张压下降了13 mmHg，24小时动态收缩压下降了10.8 mmHg，24小时动态舒张压下降了6.3 mmHg。
SMART研究，术后6个月血压变化。图片来源：Wang J. Pivotal trial of target renal denervation to treat hypertension：SMART study. Presented at：EuroPCR 2023. May 17，2023. Paris，France.
我们一直关心的问题是：微创手术后，降压疗效能否持久？目前已有SYMPLICITY HTN-3，SPYRAL HTN-ON MED，GSR等多项全球注册研究证实 RDN 可持续降低收缩压长达 3 年【8-10】。甚至 3 年的随访结果显示，RDN的降压效果随时间推移持续存在且有增强趋势。
SPYRAL HTN-ON MED试验中24小时血压从基线到36个月的平均变化。图片来源：Mahfoud F, et al. Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1401-1410.
注：SBP，收缩压。RDN 随机对照试验及临床注册研究3年随访24h动态 SBP 变化。图片来源：李月平,卢成志,蒋雄京,等.中国介入心脏病学杂志,2023,31(12):881-893.
介入手术在肾动脉中操作，会不会引起肾动脉狭窄，甚至肾功能受损等并发症？
在安全性方面， GSR研究10 的结果显示，心血管死亡率为 2.0%，新发终末期肾病发生率为 1.6%，新发肾动脉狭窄发生率为 0.2%，且没有观察到超过预期的估计肾小球滤过率（eGFR）下降。
GSR 研究 3 年随访采用Kaplan–Meier分析获得的安全性结果。图片来源：Mahfoud F，Böhm M，Schmieder R，et al. Eur Heart J，2019，40（42）：3474-3482.
而一项来自天津市第一中心医院的RDN患者术后10年随访结果【11】，该研究纳入了2011年至2015年间接受RDN的60名难治性高血压患者，结果显示，行 RDN 后 1 年和 10 年时肌酐水平无显著变化。RDN后1年时eGFR无显著下降；RDN后10年时eGFR观察到显著下降，估计与年龄增长相关。在长期随访中未观察到与RDN手术相关的主要不良事件。10年期间全因死亡率和心血管死亡率分别为10%和8.34%。
行 RDN 1年和10 年相较基线的肾功能变化。与基线相比，*P ＜ 0.05。图片来源：Wang L, Li C, Li Z, Li Q, Liu C, Sun X, He Q, Xia DS, Xia D, Lu C. J Hypertens. 2024 May 1;42(5):801-808.
因此， 2023 年 2 月，欧洲心血管介入治疗协会（EAPCI）发表了《ESC/EAPCI 临床共识声明：RDN 治疗成人高血压》【13】，指出 RDN 可以用于难治性高血压、未被控制的高血压，以及患者强烈意愿而不愿意服用降压药物的高血压。
而在 2023 年欧洲高血压学会（ESH）学术年会上更新了《2023ESH指南：高血压的管理》【14】，其中特别需要关注的是RDN在高血压治疗中的应用和地位得到了肯定，RDN 应用于高血压患者的临床治疗，获得了新版指南 II类推荐，B 类证据级别。
2024年4月30日，美敦力Symplicity SpyralTM RDN系统获国家药品监督管理局上市批准，为难治性高血压患者们提供了新的选择。但由于目前RDN并没有在常规高血压人群中获得超越降压药物的证据，因此并非所有高血压患者都适合RDN治疗，目前的适应证主要有：（1）难治性高血压；（2）使用2种及2种以上降压药物规范治疗1个月后，血压仍未控制（诊室血压≥ 150/90mmHg和24Hr ASBP≥135mmHg）；（3）对治疗依从性差或不耐受多个种类降压药物，从而导致血压未得到有效控制的高血压患者。
因为临床研究入组标准的限制，目前RDN在eGFR＜45mL/min/1.73㎡的人群中无临床获益证据。患者应根据自身情况去正规医院就诊获得适合自己的治疗方案，医生在行RDN之前应做好对手术适应证的把握，以及合理应用该项新技术，造福更多患者。
（作者杨靖，系上海市徐汇区中心医院心内科副主任，副主任医师，泛血管医学专业委员会副秘书长，国际血管联盟中国分部心血管疾病专家委员会副主任委员，主要研究领域：动脉粥样硬化性疾病、人工智能大数据。）
参考文献：
1. 杨德业,赵连友,李玉明,等.中国继发性高血压临床筛查多学科专家共识(2023)[J].心脑血管病防治,2023,23(01):1-24.
2. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al.Resistant hypertension:detection，evaluation，and management： a scientific statement from the American Heart Association［J］.Hypertension，2018，72（5）：e53-e90.
3. Yoon M, You SC, Oh J, et al. Prevalence and prognosis of refractory hypertension diagnosed using ambulatory blood pressure measurements［J］. Hypertens Res，2022，45（8）：1353-1362.
4. 中国高血压防治指南(2018年修订版)[J].中国心血管杂志,2019,24(01):24-56.
5. 文丛,徐瑞.难治性高血压的诊疗进展[J].临床内科杂志,2023,40(04):217-220.
6. 孙宁玲,霍勇,王继光,等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中华高血压杂志,2013,21(04):321-326.
7. Stabile E, Muiesan ML, Ribichini FL, et al. Italian Society of Interventional Cardiology (GISE) and Italian Society of Arterial Hypertension (SIIA) Position Paper on the role of renal denervation in the management of the difficult-to-treat hypertension. Minerva Cardiol Angiol. 2024 Mar 27.
8. Bhatt DL, Vaduganathan M, Kandzari DE, et al. Long-term outcomes after catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension： fi nal follow-up of the randomised SYMPLICITY HTN-3 Trial［J］. Lancet，2022，400（10361）：1405-1416.
9. Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, et al. Long-term effi cacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs（SPYRAL HTN-ON MED）：a randomised，shamcontrolled trial［J］. Lancet，2022，399（10333）：1401-1410.
10. Mahfoud F, Böhm M, Schmieder R, et al. Effects of renal denervation on kidney function and long-term outcomes：3-year follow-up from the Global SYMPLICITY Registry［J］.Eur Heart J，2019，40（42）：3474-3482.
11. Wang L, Li C, Li Z, et al. Ten-year follow-up of very-high risk hypertensive patients undergoing renal sympathetic denervation. J Hypertens. 2024 May 1;42(5):801-808.
12. Wang J. Pivotal trial of target renal denervation to treat hypertension：SMART study. Presented at：EuroPCR 2023. May，2023. Paris，France.
13. Barbato E, Azizi M, Schmieder RE, et al.Renal denervation in the management of hypertension in adults. A clinical consensus statement of the ESC Council on Hypertension and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2023 Apr 17;44(15):1313-1330.
14. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al.2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023 Dec 1;41(12):1874-2071.